Montag, 22. Oktober 2018

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Genetische Marker, die sich zufa?llig entwickelt haben und nicht durch einen selektiven Prozess, werden in der Genetik als zuverla?ssige «Standards» zum Vergleich verschiedener Populationen verwendet. Nun haben jedoch Forschende der Universita?t Bern und des SIB Schweizerischen Instituts fu?r Bioinformatik entdeckt, dass einige dieser fru?her als «neutral» betrachteten Marker anscheinend zu verzerrten Einscha?tzungen fu?hren.

Masssta?be und Bezu?ge stellen die Grundlage fu?r unser Weltversta?ndnis dar: durch sie ko?nnen wir messen, wie gross unsere Kinder sind, oder wie wirkungsvoll ein Medikament ist. Wenn aber solche Masssta?be fehlerhaft sind, werden auch alle damit durchgefu?hrten Messungen in Zweifel gezogen. In der Genetik werden auch bestimmte Standards und Masssta?be verwendet, um die Geschichte einer Spezies zu rekonstruieren oder die Auswirkung von Mutationen zu beurteilen. Dies sind genetische Marker, die im gesamten Erbgut zu finden sind. Sofern diese Marker «neutral» sind – das heisst, dass sie sich zufa?llig entwickelt haben und nicht durch einen selektiven Prozess – ko?nnen sie zuverla?ssig als «Standards» zum Vergleich verschiedener Parameter in diversen Populationen verwendet werden. Jedoch haben die Wissenschaftlerin Fanny Pouyet und ihre Kollegen der Gruppe von Laurent Excoffier am Institut fu?r O?kologie und Evolution, Abteilung Populationsgenetik der Universita?t Bern und dem SIB Schweizerischen Institut fu?r Bioinformatik vor Kurzem entdeckt, dass tatsa?chlich 95% unseres Genoms durch Selektion oder Mutationsbias beeinflusst zu werden scheinen und dass fru?her als neutral betrachtete Marker anscheinend zu verzerrten Einscha?tzungen fu?hren. Die im Fachjournal «eLife» vero?ffentlichte Studie fordert die Neuuntersuchung einer Vielzahl von Ergebnissen und bietet entsprechende Werkzeuge und Empfehlungen, um solche Probleme in Zukunft zu beheben.

95% unseres Genoms sind beeinflusst

Modelle zur Rekonstruktion der Geschichte einer Spezies oder zur Erkenntnis, wie Populationen miteinander verwandt sind, basieren auf der Grundannahme, dass die untersuchten Genomregionen aus neutralen DNA-Schnipseln bestehen. Das bedeutet, dass diese zufa?llig entstanden und nicht selektiert oder ausselektiert worden sind. Entsprechend den neuesten Forschungsergebnissen der Forschenden der Universita?t Bern und am SIB sind diese Regionen scheinbar gar nicht so neutral wie bisher gedacht: «Unsere Erkenntnisse zeigen, dass weniger als 5% des menschlichen Genoms als wirklich ‹neutral› bezeichnet werden ko?nnen», sagt Fanny Pouyet, Erstautorin der Studie. «Das ist ein erschu?tterndes Ergebnis, denn es bedeutet, dass im Umkehrschluss 95% des Genoms indirekt durch sogenannte funktionale Loci beeinflusst werden, die selbst wiederum nur 10% bis 15% des Genoms ausmachen,» folgert sie. Diese funktionalen Loci umfassen sowohl Gene als auch Regionen zur Genregulation.

Eine «universelle» Methode fu?r neutrale Marker

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler haben u?ber Jahre hinweg die beste Methode zur Gewinnung neutraler Genommarker-Sets entwickelt und einige dieser Sets werden in der Genforschung routinema?ssig eingesetzt. Die Studie von Pouyet und ihren Kollegen la?sst nun Zweifel an der Zuverla?ssigkeit dieser Marker aufkommen. «Wir haben alle bisher bestehenden und als neutral eingestuften Marker-Sets erneut untersucht und herausgefunden, dass sie unter manchen Gesichtspunkten zu verzerrten Ergebnisse fu?hren ko?nnen», sagt Pouyet. Das Team definierte anschliessend ein neues Marker-Set, welches dieses Mal alle Neutralita?tskriterien durch den Einsatz von zwei kompletten Genom-Datensa?tzen von mehr als insgesamt 100 Personen erfu?llte. Dieser neutrale Datensatz wurde nun fu?r Menschen zur Verfu?gung gestellt, aber das Verfahren zur Definition solcher Marker kann auch fu?r jede andere Spezies eingesetzt werden.

Ruf nach einer Neuu?berpru?fung genetischer Studien

Wie hat der Einsatz von nicht neutralen Markern bisherige demografische Schlussfolgerungen beeinflusst? Fu?r eine erste Einscha?tzung der Situation verglich das Team die Ergebnisse nach dem Einsatz von nicht neutralen mit denen von neutralen Markern im Rahmen von gegenwa?rtigen afrikanischen und japanischen Populationen. «Wir haben entdeckt, dass eine solche Verzerrungstendenz zu der falschen Annahme fu?hren kann, dass Populationen einer konstanten Gro?sse gewachsen seien, oder dass Ereignisse, die zu einer drastischen Reduzierung der Population gefu?hrt haben, u?bersehen werden», betont Laurent Excoffier. «Auch wenn Art und Ausmass einer Abweichung fu?r eine bestimmte Population schwer zu prognostizieren sind, sollte die Demographie aller menschlichen Populationen auf Grundlage dieses neuen Sets von neutralen Markern neu untersucht werden. Wobei Demographie alleine nicht reicht: ein verzerrter neutraler Vergleichswert ko?nnte auch das Mass der Auswirkung von Mutationen beeinflussen», sagt er.

U?ber das SIB Schweizerische Institut fu?r Bioinformatik

Das SIB Schweizerische Institut fu?r Bioinformatik ist eine akademische, gemeinnu?tzige Organisation. Auftrag des Instituts ist es, das Gebiet der Bioinformatik in der Schweiz zu leiten und zu koordinieren. Die Data-Science-Experten des SIB bu?ndeln ihre Kompetenzen mit dem Ziel, die biologische und medizinische Forschung voranzubringen und das Gesundheitswesen zu verbessern. Das SIB (i) stellt der nationalen und internationalen Forschung in den Life Sciences eine hochmoderne bioinformatische Infrastruktur bereit, einschließlich Ressourcen, Fachkompetenz und Dienstleistungen; (ii) verbindet Spitzenforscher und fu?hrt Fortbildungen auf dem Gebiet der Bioinformatik durch. Das SIB besteht aus mehr als 70 Forschungs- und Dienstleistungsgruppen von Weltrang mit 800 Forschern in den Bereichen Genomik, Proteomik, Phylogenie, Systembiologie, Strukturbiologie, und personalisierte Medizin.


Den Artikel finden Sie unter:

http://www.unibe.ch/aktuell/medien/media_relations/medienmitteilungen/2018/medienmitteilungen_2018/der_fehlerhafte_massstab_in_der_genomik_und_wie_man_damit_umgeht/index_ger.html

Quelle: Universität Bern (09/2018)


Publikation:
Pouyet F. et al. Background selection and biased gene conversion affect more than 95% of the human genome and bias demographic inferences. eLife 2018;7:e36317 doi: 10.7554/eLife.36317